Ông sinh tại An Nhơn, Bình Định, xuất gia năm 13 tuổi theo dòng Lâm Tế Chúc Thánh đời thứ 41 tại chùa Vĩnh Khánh - Bình Định với cố đại lão Hòa Thượng húy Chơn Đạo hiệu Chí Tâm được Ht bổn sư ban pháp danh Như An, tự Giải Hòa.

Năm 1937, Ngài được HT y chỉ sư (HT Bích Liên) và hội đồng thập sư tai Giới đàn tổ đình Sắc Tứ Hưng Khánh cho đặc cách miễn tuổi thọ Đại Giới cụ túc dưới sự truyền trao của Hòa Thượng đường đầu hiệu Chí Bảo. Trong năm này, Ngài tròn 17 tuổi. Được Hòa Thượng Bích Liên ( húy Chơn Giám - Trí Hải) ban pháp hiệu Huyền Quang, pháp danh Ngọc Tân, tự Tịnh Bạch.

Tháng 8 năm 1945, ông tham gia kháng chiến chống Pháp giành độc lập dân tộc ở Liên khu 5, giữ chức vụ Phó chủ tịch kiêm Tổng thư ký Phật giáo Cứu quốc Liên khu 5. Đầu năm 1951, Ủy ban Kháng chiến liên khu 5 tuyên bố: "Sinh hoạt Phật giáo phải theo mô thức Hội đoàn". Ông lên tiếng phản đối nên bị bắt và bị an trí ở Phù Mỹ, rồi Sơn Tịnh, tỉnh Quảng Ngãi, 4 năm trời đến tháng 6 năm 1954.[2]

Năm 1955 đến 1957, ông làm Giám đốc Phật học Đường Trung phần ở chùa Hải Đức, Nha Trang. Năm 1958 ông thành lập Tu viện Nguyên Thiều và Phật học viện Nguyên Thiều tại Bình Định.

Khi sự kiện Phật Đản thời Đệ Nhất Cộng hòa Việt Nam bùng nổ, ông tham gia thành lập Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất (GHPGVNTN) để đoàn kết khối Phật giáo. Ông giữ chức tổng thư ký Viện Hóa Đạo rồi Phó Viện trưởng Viện Hóa Đạo, đến năm 1992 thì nhận chức tăng thống Giáo hội do Hòa thượng Thích Đôn Hậu chỉ định.

Sau sự kiện 30 tháng 4 năm 1975, vì là vị lãnh đạo của Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất không chịu sự kiểm soát của Mặt trận Tổ quốc Việt Nam và Đảng Cộng sản Việt Nam và bị cấm từ năm 1981[3], ông 1978 bị án tù treo hai năm, sau lần thứ ba bị bắt vào năm 1982, Hòa thượng bắt đầu chịu lệnh quản thúc[4], bị quản chế và giam giữ ở Nghĩa Hành (Quảng Ngãi) và 10 năm ở chùa Hội Phước (thành phố Quảng Ngãi), bắt phải giao nộp khuôn dấu Viện Hóa Đạo và bị trục xuất khỏi Viện Hóa Đạo ở TP Hồ Chí Minh.[5] Hòa thượng phản đối việc Nhà nước Việt Nam đòi giải tán Giáo hội và thay vào đó một tổ chức mới thành lập năm 1981 mang tên Giáo hội Phật giáo Việt Nam (một số người chống đối cho là "Phật giáo quốc doanh") dưới sự điều hành của Mặt trận Tổ quốc. Năm 1992 ông lại viết bản kiến nghị chính điểm nêu lên những sai lầm của Đảng Cộng sản.[6]

Trong những năm cuối, Hòa thượng trụ trì tại tu viện Nguyên Thiều ở Bình Định. Ông vẫn kêu gọi chính phủ Việt Nam tôn trọng tự do tín ngưỡng và để các tôn giáo hành đạo không qua sự chỉ đạo của nhà nước. Theo bản tin của Giáo hội Phật giáo Việt Nam Thống nhất thì Hòa thượng Thích Huyền Quang bị quản chế cho đến khi viên tịch.[7] Tuy nhiên thứ trưởng Công an, thượng tướng Nguyễn Văn Hưởng, tới thăm đại lão Hòa thượng Thích Huyền Quang vào tháng 5 năm 2007, theo báo Công an nhân dân trích lời, khẳng định: "Cụ muốn đi đâu, kể cả trong và ngoài nước, cụ không phải xin phép, bây giờ cụ có muốn ra thăm thủ đô Hà Nội, vào TP HCM hay ra nước ngoài cụ cứ việc đi."[8]